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靳津實驗室在Cell發文闡明CD4+ T細胞嘌呤代謝紊亂如何導致

2019-11-01

    恐懼和壓抑等情緒反應是我們生活中對消極情況的正常心理和生理反應。頻繁的急性情緒反應是一種病理狀態,被稱為慢性應激。長期的慢性應激壓力會導致大腦中的各種神經變化,增加抑郁和焦慮的風險。精神疾病與免疫功能障礙密切相關,除了行為改變,慢性應激還會導致免疫代謝和心血管系統的紊亂。目前的研究已經發現了多種免疫因子在心理疾病中的生理功能,但仍不清楚外周T細胞在慢性應激誘導焦慮行為中的具體角色,如T細胞在慢性應激下有何種變化;心理疾病中病理T細胞的特征是什么;這種病理性T細胞通過何種機制調節中樞神經系統神經元活動。

    2019年10月31日,浙江大學生命科學研究院靳津實驗室聯合東南大學柴人杰實驗室在Cell雜志發表了題為“Stress-induced metabolic disorder in peripheral CD4+ T cells leads to anxiety-like behavior”的研究論文,揭示了CD4+ T細胞嘌呤合成代謝功能紊亂與慢性應激誘導的心理疾病之間的聯系。

    在該工作中,利用多種動物行為學實驗作為評價標準,靳津團隊發現體內缺少CD4+ T細胞的小鼠可以避免因外界壓力下的慢性應激誘導產生心理疾病。實驗數據顯示,在慢性應激狀態下,小鼠體內白三烯b4(LTB4)含量上升,使包括Naive T細胞在內的非炎性CD4+ T細胞線粒體分裂。代謝組學和轉錄組分析表明,CD4+ T細胞中線粒體分裂可導致轉錄因子IRF1累積,IRF1與Ada、Xdh和Pnp2啟動子區結合促使葡萄糖更多的通過戊糖磷酸途徑代謝,進而從頭合成黃嘌呤。慢性應激焦慮模型中,小鼠血清黃嘌呤含量有顯著的上升。臨床證據也表明焦慮癥患者與健康對照組相比血清黃嘌呤水平升高。大量的研究發現大腦杏仁核在恐懼與焦慮的產生中起著關鍵作用。壓力狀態下,CD4+T細胞產生的過量嘌呤(包括次黃嘌呤和黃嘌呤)通過血液循環進入腦部,與腦左側杏仁核中少突膠質細胞上的腺苷受體A1結合,引起少突膠質細胞活化并增殖,繼而過度活化左側杏仁核區域神經元導致焦慮癥狀。

    該研究成果確定了慢性應激如何影響外周CD4+ T細胞的線粒體形態,進而誘導產生的焦慮行為中的分子機制。臨床治療精神疾病的大多數藥物直接針對中樞神經系統,而靶向其他系統干預精神疾病的藥物或治療手段有限。該工作加深對神經發育、精神疾病與免疫生理功能之間聯系的理解,對了解抑郁癥和焦慮癥的發病機制并開發新的治療藥物具有重要意義。

    靳津課題組博士研究生范柯琪與李異媛博士為文章的共同第一作者;浙江大學靳津教授與東南大學柴人杰教授為該論文的共同通訊作者。該課題得到了科技部重大專項、基金委優秀青年科學基金、浙江省杰出青年科學基金、中國科學院先導專項、國家自然科學基金面上項目的資助。



原文鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867419311171

來源:浙江大學 生命科學研究院

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