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上海交大系統生物醫學研究院達林泰課題組和張延課題組聯合發表最新研

2019-11-05

    近日,上海交通大學系統生物醫學研究院達林泰課題組和張延課題組在生物化學領域著名期刊《ACS Catalysis》聯合發表了題為 “Regulatory Role of One Critical Catalytic Loop of Polypeptide N-Acetyl Galactosaminyltransferase-2 in Substrate Binding and Catalysis during Mucin-Type O-Glycosylation”的最新研究成果。該研究運用計算化學和生物化學的方法從原子水平揭示了ppGalNAc-T2酶中一個關鍵結構域catalytic loop的構象變化過程及其對底物識別和酶催化反應的分子作用機制。

    O-GalNAc糖基化是具有重要生物學功能的翻譯后修飾類型。近年來,許多研究表明蛋白質特異性位點的O-GalNAc糖基化與腫瘤、神經退行性疾病等多種嚴重威脅人類健康的疾病密切相關。ppGalNAc-T酶是O-GalNAc糖基化修飾的起始糖基轉移酶,在人體中,其家族有20個成員。ppGalNAc-T酶通過對底物位點的選擇性催化,精密調控蛋白的O-GalNAc糖基化。已有研究報道,ppGalNAc-T酶催化結構域的catalytic loop在整個催化反應中至關重要。然而,現有的研究仍然缺少對 catalytic loop在原子水平上的理解。本研究以ppGalNAc-T2酶為例,通過分子動力學模擬以及構建馬爾科夫模型的方法從原子水平揭示了catalytic loop的動態變化過程, 并捕捉到3個關鍵的構象變化中間態。另外,本研究發現,活性位點附近的若干氨基酸殘基對調控catalytic loop的動力學過程起到關鍵作用,進而影響后續的底物識別。更進一步,結合計算的研究結果,我們對若干氨基酸位點進行了突變實驗,并測定了它們的酶動力學、親和力參數及糖基化位點。本研究揭示了catalytic loop在底物識別和糖基化位點選擇性上的關鍵作用。



    上海交通大學系統生物醫學研究院達林泰課題組博士生田佳琪及張延課題組劉峰博士為本文共同第一作者。達林泰研究員與張延教授為該論文的共同通訊作者。

    該工作得到了國家自然科學基金(31570796,31770850,21703139)的資助。
    原文鏈接:https://doi.org/10.1021/acscatal.9b03782

來源:上海交通大學 新聞學術網

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