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西安交大科研人員深入研究c-Myc誘導的肝細胞肝癌發生機制

2019-11-06

    肝細胞癌是一種致死性肝癌,對于該癌癥的治療手段十分有限。c-Myc是肝癌發生的一個關鍵癌基因,但其在肝臟中致癌的具體機制尚不清楚。哺乳動物雷帕霉素靶點復合物2(mTORC2)通過調控多種激酶,尤其是蛋白激酶B(AKT),與腫瘤發生緊密相關。在肝臟中蛋白激酶B(AKT)具有AKT1和AKT2兩種亞型表達。并且AKT2是活化的磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)和PTEN缺失后誘導肝細胞癌發生的下游主要靶點,而且AKT1在肝細胞癌發生中的確切作用仍然未知。AKT1和AKT2在c-Myc誘導的肝細胞肝癌發生中的作用還未有相關研究報道。

    近日,西安交通大學第二附屬醫院普通外科陳熹教授團隊創新性地發現哺乳動物雷帕霉素靶點復合物2(mTORC2)在c-Myc驅動的小鼠肝細胞癌中被激活,導致Akt1磷酸化激活,而對Akt2沒有顯著作用。mTORC2-Akt1信號在c-Myc促進肝癌發生過程中具有關鍵作用。研究證明了對肝臟內哺乳動物雷帕霉素靶點復合物2(mTORC2)主要構成分子Rictor敲除后,抑制了小鼠體內c-Myc誘導的肝細胞癌形成。另外Akt1的缺失,而不是Akt2,可完全阻止小鼠c-Myc誘導的肝細胞癌形成。在c-Myc 誘導的肝癌細胞系中沉默Rictor或Akt1可以抑制磷酸化的叉頭框蛋白1(Foxo1)表達,并在體外強烈抑制細胞生長。在人類肝細胞癌樣本中,c-MYC的激活與磷酸化AKT1的表達密切相關。RICTOR和AKT1高表達,與肝癌患者生存期差有關。在c-Myc誘導的小鼠HCC中,哺乳動物雷帕霉素靶點復合物1(mTORC1)抑制劑雷帕霉素在阻止c-Myc驅動的肝癌進展方面效果有限,但使用mTORC1和mTORC2的雙重抑制劑MLN0128后可通過誘導細胞凋亡和壞死有效促進腫瘤的消退。本研究表明mTORC2/Akt1信號在c-Myc誘導的肝癌發生過程中的重要作用,本研究提示Akt1和AKT2在肝癌的發生發展過程中有不同的功能和作用,同時靶向于哺乳動物雷帕霉素靶點復合物1(mTORC1)和哺乳動物雷帕霉素靶點復合物2(mTORC2)可能更有效治療c-Myc擴增或過表達的肝癌患者。


    上述研究成果以論文形式在《肝臟病學》(Hepatology)雜志上發表,論文題目為《在人和小鼠中,mTORC2-Akt1信號在c-Myc促進肝癌發生中的關鍵作用》(The mTORC2-Akt1 Cascade Is Crucial for c-Myc to Promote Hepatocarcinogenesis in Mice and Humans)。

    該項研究成果在西安交通大學第二附屬醫院普通外科陳熹教授、美國加州大學舊金山分校陳昕教授、德國雷根斯堡大學病理研究所Diego F.Calvisi教授指導下完成。貴州省人民醫院胃腸病科許鐘博士、西安交通大學第二附屬醫院徐蒙助理研究員是該文章的共同第一作者。美國加州大學舊金山分校陳昕教授是該文章的通訊作者,西安交通大學第二附屬醫院普通外科陳熹教授和德國雷根斯堡大學病理研究所的Diego F.Calvisi教授是該文章的共同通訊作者。

    《肝臟病學》(Hepatology)是美國肝病研究學會(AASLD)會刊,肝臟病學領域最頂尖雜志之一,與《胃腸病學》(Gastroenterology)和《胃腸道》(Gut)雜志并稱消化類三大頂尖雜志。

    論文鏈接:https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hep.30697
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31062368

來源:西安交通大學 新聞網

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